TRANSLATIONALE ENTZÜNDUNGSFORSCHUNG

Forschung

Einführung

Der programmierte Zelltod ist ein essentieller Regulationsmechanismus aller vielzelligen Organismen. Bereits 1973 beschrieben Schweichel und Merker verschiedene Zelltod-Morphologien, die heute als Apoptose, Nekrose, bzw. Nekroptose und Autophagie bekannt sind.

Apoptose, auch programmierter Zelltod genannt, ist ein Prozess der die gezielte Eliminierung geschädigter oder infizierter Zellen ermöglicht. Diese Eliminierung erfolgt ohne eine Induktion von Entzündungsreaktionen. Die Apoptose besitzt eine wichtige physiologische Relevanz für die T-Zell-Selektion, embryonale Morphogenese und Gewebehomöostasen. De-Regulation der Apoptose ist vor allem mit Karzinomkrankheiten, AIDS und neurodegenerativen, bzw. Autoimmunerkrankungen verbunden. Für die Entwicklung neuer Therapien der aufgeführten Erkrankungen, ist die Untersuchung der detaillierten Mechanismen apoptotischer Prozesse ein wichtiger und wesentlicher Schritt.

Apoptotisch sterbende Zellen zeigen typische biochemische und morphologische Veränderungen, wie Zellablösung, Schrumpfen, Nukleus-Kondensation, DNA-Fragmentierung, Blasenbildung an der Membran und abschließender Abbau in apoptotischen Körpern. Diese apoptotischen Zellfragmente können von benachbarten und phagozytischen Zellen ohne Induktion einer Entzündungsreaktion aufgenommen und degradiert werden.

Nekrotischer Zelltod ist mit einer starken Entzündungsreaktion aufgrund der massiven Freisetzung von Zellinhalten verbunden. Typische Anzeichen für eine Nekrose sind ein Anstieg des Zellvolumens, geschwollene Organellen, zufälliger DNA-Abbau, hohe Konzentrationen an reaktivem Sauerstoffs und vergrößerte Nuclei. Lange Zeit galt die Nekrose als zufälliges Ereignis. In den letzten Jahren wurde jedoch deutlich, dass sie durch spezifische Reize induziert werden kann und unter strikter Kontrolle durch Signalwege erfolgt. Die programmierte Nekrose wird als Nekroptose bezeichnet. Die Induktion der Nekroptose hängt stark von der Aktivität der „rezeptor-interagierenden Proteinkinase „ (RIPK) 1 und 3 ab. Diese interagieren und phosphorylieren am Nekrosom-Komplex.

Induzierung des Apoptosesignals: Das zentrale Ereignis der Apoptose ist die Aktivierung von Caspasen, Cystein-abhängigen Aspartatproteasen, die eine Reihe von Substraten spalten, gefolgt von der Induktion der typischen morphologischen und biochemischen Veränderungen der apoptotischen Zelle. Caspasen werden in Initiator- und Effektor-Caspasen unterteilt. Initiator-Caspasen werden in Komplexen mit hohem Molekulargewicht aktiviert und ermöglichen das pro-apoptotische Signal durch proteolytische Aktivierung der Effektor-Caspasen. Dies führt zur Initiation einer Caspase-Kaskade, die in den apoptotischen Zelltod führt.

Die Apoptose kann durch den Entzug des Wachstumsfaktors, die Signal-Induzierung von Chemotherapeutika und die Stimulation der Todesrezeptoren (DR) ausgelöst werden. DRs gehören zur Tumornekrosefaktor-Rezeptor (TNF-R)- Protein-Superfamilie und initiieren die Apoptose bei Stimulierung durch den jeweiligen Liganden. Alle DRs besitzen ein intrazelluläres, etwa 80 Aminosäuren langes Motiv, die sogenannte ‚Death Domain‘ (DD). DD spielt eine zentrale Rolle bei der Transduktion des apoptotischen Signals.
CD95 /Fas (APO-1) ist der am besten charakterisierte DR. Die Stimulation von CD95 führt zur Bildung des DISC (Death Inducing Signalling Complex). Der CD95-DISC umfasst CD95, das Adapterprotein FADD, Procaspase-8, Procaspase-10 und c-FLIP- Die Wechselwirkungen zwischen den Molekülen im DISC werden durch homotypische Motive vermittelt. FADD wird über die DD-Interaktionen mit dem Rezeptor rekrutiert, Procaspase-8/10 und c-FLIP werden über die Todeseffektordomäne (DED) an dem DISC rekrutiert. Die Aktivierung der Procaspase-8 erfolgt über DED-Ketten am DISC. Diese „Todesketten“ werden durch Wechselwirkungen von DED-Domänengebildet und bieten eine Plattform für die Dimerisierung und anschließende Aktivierung von Procaspase-8 (Schleich et al., 2012 Mol Cell), siehe Abbildung.

Schleich et al graphical abstract

 

Unsere Forschung

Das Forschungsprogramm umfasst wissenschaftliche Projekte zur Regulation von Apoptose, Entzündungen und Karzinomen mit Hilfe der Systembiologie. Zentraler Punkt unserer Untersuchungen ist die Kontrolle des Zelltods und der Wechsel zwischen apoptotischen und nicht-apoptotischen Phänotypen im Todesrezeptorsystem. Besondere Aufmerksamkeit gilt dem Aufbau und der Zusammensetzung von Proteinkomplexen, sowie der Rolle von posttranslationalen Modifikationen bei der Regulation von Todesrezeptorsignalen. Darüber hinaus sind wir an der räumlich-zeitlichen Steuerung der Zelltod-Ereignisse interessiert, die durch Einzelzellanalyse untersucht wird. Unser Forschungsprogramm konzentriert sich stark auf systembiologische Studien von Todesrezeptornetzwerken. Diese Analyse kombiniert mathematische Modellierung mit dem biochemischen Wissen der Todesrezeptor-Signalweg und ermöglicht das Verständnis von Leben/Tod Entscheidungen innerhalb der Zelle auf quantitativer Ebene. Die De-Regulation von Apoptose und Entzündungen ist mit einer Reihe von Krankheiten verbunden, dazu gehören Karzinom- und Autoimmunkrankheiten, sowie andere. Unser Forschungsprogramm zielt darauf ab, die Defekte in der Todesrezeptor-vermittelten Apoptose und Entzündungen, die mit diesen Krankheiten verbunden sind, zu entschlüsseln. Dies könnte zur Entdeckung neuer Targets auf der Grundlage von Todesrezeptor-Signalwegen führen und eine wichtige Grundlage für die Entwicklung pharmazeutischer Arzneimittel darstellen.

Forschungsbereiche:

  • Apoptose-Regulierung durch Systembiologie
  • Regulation von apoptotischen und nicht-apoptotischen Signalen im Todesrezeptorsystem
  • Raum-zeitliche Kontrolle der Todesrezeptor-Signale
  • Kontrolle des NF-κB-Systems durch Todesrezeptoren
  • Dynamik und Funktion von Todesrezeptornetzen- Mathematische Modellierung/ Systembiologie

Letzte Änderung: 31.01.2019 - Ansprechpartner:

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